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Arrhythmogenes Potential von Arzneimitteln (ARITMO)

Stichwort:
aritmo (Teilwortsuche)

Beschreibung

Bestimmte Arzneimittelwirkstoffe können eine Verlängerung des QT-Intervals eines EKGs bewirken und dadurch eine Torsade de Pointes, eine potentiell zum Tod führende Arrhythmie, auslösen. Diese Wirkungen haben zu verschiedenen behördlichen Interventionen geführt: einige Arzneimittel wurden vom Markt genommen, während bei anderen die Anwendung eingeschränkt wurde. Um möglichst frühzeitig Auswirkungen von neuen Wirkstoffen auf das QT-Intervall zu erkennen, wurden spezielle Richtlinien eingeführt. Jedoch zeigen neue Erkenntnisse immer häufiger, dass eine Verlängerung des QT-Intervalls nicht zwingend zu einer Torsade de Pointes führt. Dies hat die bestehenden regulatorischen und klinischen Probleme vergrößert, wobei dies im Wesentlichen darauf zurückzuführen ist, dass eine Torsade de Pointes ein ernstes, jedoch seltenes Ereignis darstellt.
Das ARITMO-Projekt („Arrhythmogenes Potential von Arzneimitteln“) wurde innerhalb des 7. Forschungsrahmenprogramms durch die Europäische Kommission gefördert, durch Frau Professor Dr. Miriam Sturkenboom des Erasmus Universitair Medisch Centrum (Niederlande) koordiniert und von einem Konsortium von 17 führenden Forschungsinstituten durchgeführt.
Innerhalb des ARITMO-Projekts wurde das arrhythmogene Potential von 558 einzelnen Wirkstoffen, welche als Antipsychotika, Antiinfektiva (Antibiotika, Antimykotika und Virostatika) und H1-Antihistaminika klassifiziert wurden, in der Allgemeinbevölkerung und in spezifischen Subgruppen untersucht (definiert über Alter, Komorbidität sowie genetische Faktoren). Hierzu wurden systematisch die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften (hERG Affinität, der wichtigste Mechanismus für eine arzneimittelinduzierte Torsade de Pointes) auf Basis von Angaben aus der Literatur, experimentellen und in silico Studien untersucht sowie der Effekt eines jeden Medikaments auf das QT-Intervall (Literatur), das Risiko einer Torsade de Pointes (Pharmakovigilanz und Feldstudien), QT-Intervall-Verlängerung (Pharmakovigilanz und Feldstudien), sowie ventrikuläre Arrhythmien oder plötzlicher Herztod (Datenbankstudien und Pharmakovigilanz) bestimmt. Patientenbezogene Faktoren, die die arrhythmogene Wirkung beeinflussen könnten, wurden in einem Versuch der Entdeckung neuer Parameter eines EKGs, die eine Torsade de Pointes vorhersagen könnten, sowie in genetischen Analysen untersucht. Die durch ARITMO neu gewonnenen Erkenntnisse wurden zu einem Gesamtwert zusammengeführt, der, basierend auf einem Dempster Shafer Model, den Evidenzgrad des arrhythmogenen Risikos eines jeden Wirkstoffes beschreibt. Dieser Score wurde dann mit der bisher verfügbaren Evidenz zu hERG-Affinität, QT-Intervall-Verlängerung sowie vaskulären Arrhythmien und plötzlichem Herztod verglichen.
Das BIPS war in der Hauptsache an drei Aspekten des ARITMO-Projekts beteiligt:
• Analyse nationaler und internationaler Datenbanken zur Pharmakovigilanz
• Integration einer Feldstudie in eine allgemeine Analyse
• Durchführung von eingebetteten Fall-Kontroll-Studien basierend auf Nutzerkohorten der untersuchten Arzneimittelgruppen unter Verwendung der Daten verschiedener Datenbanken zur Bewertung des Risikos ventrikulärer Arrhythmien und des plötzlichen Herztods

Förderzeitraum

Beginn:   Januar 2010
Ende:   Juni 2013

Förderer

  • Eigenmittel des BIPS
  • Europäische Kommission (7. EU-Forschungsrahmenprogramm)

Kontaktperson

Dr. rer. medic. Tania Schink

Projektleitung (international)

Prof. Dr. Miriam Sturkenboom, Erasmus Universiteit Medisch Centrum Rotterdam, Niederlande

Kooperationspartner

  • Aarhus University Hospital/Aarhus Sygehus, Dänemark
  • Academic Medical Center, Amsterdam, Niederlande
  • Alma Mater Studiorum-Universita di Bologna, Italien
  • AOK Bremen/Bremerhaven
  • AstraZeneca, Sweden
  • Charite-Universitätsmedizin Berlin, Deutschland
  • Deutsche Angestellten-Krankenkasse (DAK)
  • Drug Safety Research Trust, Großbritannien
  • Erasmus Universiteit Medisch Centrum, Rotterdam/Niederlande
  • Fondatione Scientifica SIMG-ONLUS, Italien
  • Fundacio IMIM, Spanien
  • Handelskrankenkasse (HKK)
  • IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia, Italien
  • London School of Hygiene and Tropical Medicine, Großbritannien
  • PHARMO Coöperatie U.A, Niederlande
  • St. Georges Hospital Medical School, Großbritannien
  • Techniker Krankenkasse (TK)
  • Universita degli Studi di Verona, Italien
  • Universite Victor-Segalen Bordeaux2, Frankreich
  • University of Newcastle upon Tyne, Großbritannien

Link

http://www.aritmo-project.org/

Ausgewählte Veröffentlichungen zum Projekt

    Zeitschriftenartikel mit peer-review

  • Trifirò G, de Ridder M, Sultana J, Oteri A, Rijnbeek P, Pecchioli S, Mazzaglia G, Bezemer I, Garbe E, Schink T, Poluzzi E, Frøslev T, Molokhia M, Diemberger I, Sturkenboom MCJM. Use of azithromycin and risk of ventricular arrhythmia. Canadian Medical Association Journal. 2017;189(15):E560-E568.
    http://dx.doi.org/10.1503/cmaj.160355
  • Oteri A, Mazzaglia G, Pecchioli S, Molokhia M, Ulrichsen SP, Pedersen L, Poluzzi E, De Ponti F, Garbe E, Schink T, Herings R, Bezemer I, Sturkenboom MCJM, Trifirò G. Prescribing pattern of antipsychotic drugs during the years 1996-2010: A population-based database study in Europe with a focus on torsadogenic drugs. British Journal of Clinical Pharmacology. 2016;82(2):487-497.
    http://dx.doi.org/10.1111/bcp.12955
  • Raschi E, Poluzzi E, Salvo F, Koci A, Suling M, Perina L, Hazell L, Moretti U, Sturkenboom MCJM, Garbe E, Pariente A, De Ponti F. The contribution of national spontaneous reporting systems to detect signals of torsadogenicity: Issues emerging from the ARITMO project. Drug Safety. 2016;39(1):59-68.
    http://dx.doi.org/10.1007/s40264-015-0353-1
  • Holstiege J, Enders D, Schink T, Innocenti F, Oteri A, Bezemer I, Lapi F, Kaguelidou F, Poluzzi E, Puccini A, Ulrichsen SP, Sturkenboom MCJM, Trifirò G, Garbe E. Trends in paediatric macrolide use in five European countries - A population-based study. European Journal of Clinical Pharmacology. 2015;71(8):991-999.
    http://dx.doi.org/10.1007/s00228-015-1870-7
  • Mor A, Frøslev T, Thomsen RW, Oteri A, Rijnbeek P, Schink T, Garbe E, Pecchioli S, Innocenti F, Bezemer I, Poluzzi E, Sturkenboom MCJM, Trifirò G, Søgaard M. Antibiotic use varies substantially among adults: A cross-national study from five European countries in the ARITMO project. Infection. 2015;43(4):453-472.
    http://dx.doi.org/10.1007/s15010-015-0768-8
  • Holstiege J, Schink T, Molokhia M, Mazzaglia G, Innocenti F, Oteri A, Bezemer I, Poluzzi E, Puccini A, Ulrichsen SP, Sturkenboom MCJM, Trifirò G, Garbe E. Systemic antibiotic prescribing to paediatric outpatients in 5 European countries: A population-based cohort study. BMC Pediatrics. 2014;14:174.
    http://dx.doi.org/10.1186/1471-2431-14-174
  • Leserbriefe

  • Mor A, Thomsen RW, Frøslev T, Garbe E, Poluzzi E, Sturkenboom MCJM, Trifirò G, Søgaard M. Response to comment on: "Antibiotic use varies substantially among adults - A cross-national study from five European Countries in the ARITMO project". Infection. 2016;44(1):135-141.
    http://dx.doi.org/10.1007/s15010-015-0829-z
  • Vorträge bei wissenschaftlichen Tagungen

  • Oteri A, Mazzaglia G, Innocenti F, Herings R, Bezemer I, Garbe E, Holstiege J, Schink T, Poluzzi E, Puccini A, Ulrichsen SP, Pedersen L, Sturkenboom MCJM, Trifirò G. Was the use of antipsychotic drugs with arrythmogenic potential changed in the last years? A population-based database study in 5 European countries. 28th International Conference on Pharmacoepidemiology & Therapeutic Risk Management (ICPE), 23-26 August 2012, Barcelona, Spain. (Abstract published in: Pharmacoepidemiology & Drug Safety. 2012;21(Suppl.3):331)
  • Poster bei wissenschaftlichen Tagungen

  • Oteri A, de Ridder M, Pecchioli S, Bezemer I, Garbe E, Schink T, Clò M, Frøslev T, Sturkenboom MCJM, Trifirò G. Use of antibiotics and risk of ventricular arrhythmia: A nested case-control multi-database study in 5 European countries. 13th Annual Meeting of the International Society of Pharmacovigilance (ISoP), 1-4 October 2013, Pisa, Italy.
  • Oteri A, de Ridder M, Pecchioli S, Bezemer I, Garbe E, Schink T, Puccini A, Ulrichsen SP, Sturkenboom MCJM, Trifirò G. Use of antipsychotics and risk of ventricular arrhythmia: A nested case-control multi-database study in 5 European countries. 13th Annual Meeting of the International Society of Pharmacovigilance (ISoP), 1-4 October 2013, Pisa, Italy.
  • Holstiege J, Schink T, Mazzaglia G, Trifirò G, Innocenti F, Oteri A, Herings R, Bezemer I, Poluzzi E, Puccini A, Ulrichsen SP, Pedersen L, Sturkenboom MCJM, Garbe E. Antibiotic prescription rates in paediatric populations of 5 European countries: A drug utilization study from the ARITMO project. 28th International Conference on Pharmacoepidemiology & Therapeutic Risk Management (ICPE), 23-26 August 2012, Barcelona, Spain. (Abstract published in: Pharmacoepidemiology & Drug Safety. 2012;21(Suppl.3):131)
  • Holstiege J, Schink T, Mazzaglia G, Trifirò G, Innocenti F, Oteri A, Herings R, Bezemer I, Poluzzi E, Puccini A, Ulrichsen SP, Pedersen L, Sturkenboom MCJM, Garbe E. Antiviral prescription rates in paediatric populations of 5 European countries: A drug utilization study from the ARITMO project. 28th International Conference on Pharmacoepidemiology & Therapeutic Risk Management (ICPE), 23-26 August 2012, Barcelona, Spain. (Abstract published in: Pharmacoepidemiology & Drug Safety. 2012;21(Suppl.3):131)
  • Mazzaglia G, Innocenti F, Oteri A, Herings R, Bezemer I, Holstiege J, Poluzzi E, Puccini A, Ulrichsen SP, Pedersen L, Schink T, Garbe E, Molokhia M, Sturkenboom MCJM, Trifirò G. Antibiotic use across five European countries: A drug utilization study from the ARITMO project. 28th International Conference on Pharmacoepidemiology & Therapeutic Risk Management (ICPE), 23-26 August 2012, Barcelona, Spain. (Abstract published in: Pharmacoepidemiology & Drug Safety. 2012;21(Suppl.3):100)
  • Poluzzi E, Puccini A, Mazzaglia G, Innocenti F, Oteri A, Herings R, Bezemer I, Holstiege J, Ulrichsen SP, Pedersen L, Garbe E, Schink T, De Ponti F, Sturkenboom MCJM, Trifirò G. Antimycotic use across Europe: A drug utilization study from the ARITMO project. 28th International Conference on Pharmacoepidemiology & Therapeutic Risk Management (ICPE), 23-26 August 2012, Barcelona, Spain. (Abstract published in: Pharmacoepidemiology & Drug Safety. 2012;21(Suppl.3):101)